公元2035年，人类遭受到由“十二猴子军”研发的致命病毒侵袭，绝大多数人口在这场浩劫中丧生，幸存者只能蜷缩于地下基地艰难求生。为扭转命运，科学家们启动时空计划，派遣囚徒詹姆斯·科尔返回1996年调查病毒源头。不料时间误差将他带至1990年，他对未来灾难的预警被当成疯言妄语，遭精神病院收容，凯瑟琳·雪莉医生诊断其罹患精神分裂。科尔在病友协助下逃离并返回未来。因任务未成，他再度被遣回1996年，终于锁定“十二猴子军”的基地位于费城。他联手逐渐相信真相的凯瑟琳医生，共同踏上揭开阴谋的险途。
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